Lewis Milestone est en effet originaire de ce qui s’appelle alors Kichinev, et y naît le 30 septembre 1895. Il y passe son enfance, puisqu’il ne quitte le pays qu’un peu avant la Première Guerre mondiale. Son vrai nom est Lev Milstein, mais il en changera en arrivant aux Etats-Unis.

Après la « Grande guerre », il s’en va à Hollywood. Howard Hughes en fait un réalisateur, et Milestone gagne en 1928 un oscar (lors de la première cérémonie) pour son film Deux nuits arabes. Il obtient par la suite un nouvel oscar pour son adaptation du roman d’Erich Maria Remarque, A l’Ouest rien de nouveau. Il a adapté plusieurs autres romans, comme les Misérables ou des souris et des hommes.

A partir des années 1950, il travaille aussi activement pour la télévision. Il meurt le 25 septembre 1980 à Los Angeles, ville dans laquelle il dispose de sa propre étoile sur Hollywood, selon la tradition.